In 'n aantal hemolitiese siektes vorm patologieë wat 'n abnormale aanleg van bloed om bloedklonte te vorm, 'n spesiale groep. Die verhoogde vermoë om te koaguleer kan verkry of geneties van aard wees. Volgens statistieke is die mees algemene oorsake van oorerflike trombofilie mutasies in die F2- en F5-gene, waarvan een die "Leiden-faktor" genoem word.
Verhoogde aangebore koagulopatie word altyd geassosieer met abnormaliteite in die hoeveelheid of struktuur van proteïene wat by bloedstolling betrokke is. In die geval van die Leiden-mutasie is dit as gevolg van 'n verandering in die aminosuursamestelling van protrombien, wat deur die stollingsfaktor F5 gekodeer word.
Leiden-mutasie - wat is dit?
In medisyne word sommige siektes benoem volgens die oorsaak van hul voorkoms. In hierdie geval dui die aard van die naam van die patologie aan dat die Leiden-mutasie 'n oortreding is wat verband hou met 'n abnormale verandering indeel van die menslike genotipe. Fenotipies manifesteer dit in die sintese van 'n abnormale vorm van een van die stollingsfaktore, wat lei tot 'n verskuiwing in homeostase na verhoogde bloedstolling.
Dus, die Leiden-mutasie is 'n oorerflike siekte, uitgedruk in 'n geneigdheid tot die vorming van abnormale klonte wat bloedvate verstop, en is as gevolg van 'n verandering in die geen wat die FV-faktor kodeer. Die simptomatiese manifestasie van hierdie defek is slegs kenmerkend vir 'n klein aantal draers van die patologie, maar die risiko van trombose is in almal verhoog.
Die frekwensie van voorkoms van die F5 (Leiden) geenmutasie is dieselfde vir beide mans en vroue. Hierdie oorerflike gebrek is die oorsaak van trombose in 20-60% van die gevalle. Onder die hele Europese bevolking het 5% van mense die Leiden-mutasie.
Algemene kenmerke van die mutasie
Die Leiden-mutasie manifesteer hom in die polimorfisme van die F5-geen, wat uitgedruk word in die vervanging van een van die nukleotiede met 'n ander. In hierdie geval word adenien vervang deur guanien by posisie G1691A van die sjabloonvolgorde. As gevolg hiervan, aan die einde van transkripsie en vertaling, word 'n proteïen gesintetiseer, waarvan die primêre struktuur met een aminosuur van die oorspronklike (korrekte) weergawe verskil (arginien word deur glutamien vervang). Dit lyk 'n effense verskil, maar dit is juis dit wat wanregulering van bloedstolling veroorsaak.
Om die verband tussen aminosuuromskakeling in die F5-proteïen en hiperstolbaarheid te verstaan, is dit nodig om te verstaan hoe 'n klont vorm. Die sleutelpunt in hierdie proses is die omskakeling van fibrinogeen in fibrien, wat deur 'n hele ketting van reaksies voorafgegaan word.
Hoe vorm 'n klont?
Die vorming van 'n trombus is gebaseer op die polimerisasie van fibrinogeen, wat lei tot die vorming van 'n vertakte driedimensionele netwerk van proteïenfilamente waarin bloedselle vassit. As gevolg hiervan word 'n klont gevorm wat die vaartuig verstop. Fibrinogeenmolekules begin egter eers met mekaar verbind na proteolitiese aktivering, wat deur die trombienproteïen uitgevoer word. Dit is hierdie proteïen wat dien as 'n draaihefboom in die bloedstollingskring. Trombien is egter normaalweg in die bloed teenwoordig in die vorm van sy voorloper, protrombien, wat 'n hele ketting van opeenvolgende reaksies vereis om te aktiveer.
Die proteïene wat by hierdie kaskade betrokke is, word stollingsfaktore genoem. Hulle het Romeinse benamings volgens die volgorde van hul ontdekking. Die meeste faktore is proteïene. Die aktiveerders vir elke volgende skakel in die ketting van reaksies is die vorige een.
Die lansering van die stolling-kaskade begin met die binnedring van weefselfaktor in die vaartuig. Verskeie proteïene word dan langs die ketting geaktiveer, wat uiteindelik lei tot die omskakeling van protrombien na trombien. Elke stadium van die kaskade kan opgeskort word as gevolg van die werking van die ooreenstemmende inhibeerder.
Factor V
Faktor V is 'n globulêre plasmaproteïen wat in die lewer gevorm word en betrokke is by die stollingsproses. Hierdie proteïen is andersgenoem proaccelerin.
Voor trombienaktivering het die FV-proteïen 'n enkelstrengige struktuur. Na proteolitiese splitsing met die verwydering van die D-domein, verkry die molekule die konformasie van twee subeenhede wat deur swak nie-kovalente bindings verbind word. Daar word na hierdie vorm van proaccelerin verwys as FVa.
Geaktiveerde FV-proteïen dien as 'n koënsiem vir stollingsfaktor Xa, wat protrombien na trombien omskakel. Proaccelerin dien as 'n katalisator vir hierdie reaksie en versnel dit 350 000 keer. Dus, sonder faktor V, sou die finale stadium van die koagulasie-kaskade baie lank neem.
Meganisme van die patologiese werking van mutasies
Die normale FV-proteïen word geïnaktiveer deur proteïen C, wat ter sprake kom wanneer dit nodig is om stolling te stop. Faktor C bind aan 'n spesifieke FVa-plek en skakel dit om na die FV-vorm, wat die katalise van trombienvorming stop. In die teenwoordigheid van die Leiden-mutasie word 'n proteïen gesintetiseer wat nie vatbaar is vir die werking van proteïen C (APC), aangesien die aminosuurvervanging presies plaasvind op die plek van interaksie met die inhibeerder. As gevolg hiervan kan faktor Va nie gedeaktiveer word nie, wat die doeltreffendheid van die negatiewe regulering wat nodig is om die vorming van 'n bloedklont te stop en dit daarna vloeibaar te maak, aansienlik verminder.
Ons kan dus tot die gevolgtrekking kom dat die Leiden-mutasie 'n patologie is wat homself manifesteer deur weerstand teen antikoagulante aktiwiteit en dus die risiko van trombose verhoog. Hierdie verskynsel word proteïen-C- genoemweerstand.
Eienskappe van die mutantproteïen
Benewens weerstand teen proteïen C, gee die polimorfisme van die F5-geen die proteïen wat op die basis daarvan gesintetiseer is, nog twee eienskappe:
- vermoë om protrombienaktivering te verbeter;
- toename in kofaktoraktiwiteit in verhouding tot die inaktivering van die FVIIIa-proteïen, wat betrokke is by die inhibisie van stolling.
Dus, die mutante faktor V werk gelyktydig in twee rigtings. Aan die een kant begin dit die proses van bloedstolling, en aan die ander kant verhoed dit dat regulatoriese proteïene dit stop. Maar dit is juis die meganismes van onderdrukking (onderdrukking) wat die liggaam beskerm teen patologiese manifestasies van baie fisiologiese reaksies (byvoorbeeld, inflammatoriese).
Ons kan dus sê dat die Leiden-mutasie 'n oorerflike verskynsel is wat die afregulering van bloedstolling ontwrig, wat die risiko verhoog van abnormale bloedklonte wat skadelik is vir die normale funksionering van die liggaam. Met so 'n patologie is een van die stollingsfaktore altyd aktief.
Nietemin vind elke tweede en wydverspreide vorming van bloedklonte by sulke mense steeds nie plaas nie, aangesien baie proteïene betrokke is by bloedstolling, onderling verbind met mekaar en met reguleringstelsels. Daarom lei ontwrigting van die werk van een faktor nie tot 'n radikale mislukking van die hele meganisme van stollingsinhibisie nie. Die V-faktor is in elk geval nie 'n sleutelbeheerhefboom van die stollingstelsel nie.
As gevolg hiervan, om te argumenteer dat die Leiden-mutasie 'n genetiese afwyking is wat onvermydelik tot trombofilie lei,verkeerdelik, aangesien die proteïen nie direk optree nie, maar indirek deur 'n skending van die negatiewe beheermeganisme. Benewens die afskakeling van faktor V in die liggaam, is daar ander maniere om die stollingsproses te stop. Daarom vererger die Leiden-mutasie net die deaktivering van die stollingsisteem, en vernietig dit nie heeltemal nie.
Daarbenewens manifesteer patologie homself slegs wanneer die vorming van 'n bloedklont reeds deur enige oorsake geïnisieer is. Tot die begin van die stollingskaskade veroorsaak die teenwoordigheid van die mutante proteïen geen veranderinge in die liggaam nie.
Patogenese en simptome
In die meeste gevalle het die Leiden-mutasie geen simptomatiese manifestasies nie. Die karweier kan in vrede lewe, sonder om eers sy bestaan te vermoed. Maar soms lei die teenwoordigheid van 'n mutasie tot die periodieke vorming van bloedklonte. In hierdie geval sal die simptome afhang van die ligging van die bloedklonte.
Die risiko om trombose te ontwikkel hang af van die aantal gemuteerde F5-gene. Die teenwoordigheid van een kopie verhoog die waarskynlikheid van abnormale klonte vorming met 8 keer in vergelyking met die eienaar van die normale genotipe by hierdie lokus. In hierdie geval word die Leiden-mutasie as heterosigoties beskou. As daar 'n homosigoot in die genotipe is (twee kopieë van die gemuteerde geen), neem die risiko van trombofilie tot 80 keer toe.
Meestal word simptomatiese manifestasie van die Leiden-mutasie veroorsaak deur ander faktore van trombose, insluitend:
- afname in sirkulasie;
- ernstige patologieë van die kardiovaskulêre stelsel;
- sittende leefstyl;
- neem hormoonvervangingsterapie(HRT);
- operasies;
- swangerskap.
Abnormale stolling kom by 10% van mutasiedraers voor. Die mees algemene patologie manifesteer in DVT (diepveneuse trombose).
Diepveneuse trombose
Diepveneuse trombose word meestal in die onderste ledemate gelokaliseer, maar kan ook in die brein, oë, niere en lewer ontwikkel. Die voorkoms van bloedklonte in die bene kan gepaard gaan met:
- swelling;
- pyn;
- temperatuurverhoging;
- rooiheid.
Soms is DVT nie simptomaties nie.
Oppervlakkige vene-trombose
Trombose van oppervlakkige are met Leiden-mutasie is baie minder algemeen as diep are. Dit gaan gewoonlik gepaard met rooiheid, koors en teerheid op die plek van die klont.
Klontvorming in die longe
Die vorming van 'n bloedklont in die longe (anders pulmonêre embolisme) is een van die gevaarlike manifestasies van die Leiden-mutasie, wat gepaard gaan met simptome soos:
- skielike kortasem;
- borspyn tydens inaseming;
- bloedige sputum wanneer jy hoes;
- tagikardie.
Hierdie patologie is 'n komplikasie van DVT en vind plaas wanneer 'n bloedklont van die veneuse wand wegbreek en deur die regterkant van die hart na die longe beweeg, wat bloedvloei blokkeer.
Gevaar van mutasie tydens swangerskap
Gedurende swangerskap, die Leiden-mutasiegepaardgaande met 'n klein risiko van miskraam of voortydige geboorte. Die frekwensie van sulke verskynsels by vroue met F5-geenpolimorfisme is 2-3 keer hoër. Swangerskap verhoog ook die risiko van trombose by draers van die mutasie.
Sommige studies toon dat die teenwoordigheid van faktor Leiden die waarskynlikheid verhoog om die volgende reeks komplikasies te ontwikkel:
- preeklampsie (hoë bloeddruk);
- stadige fetale groei;
- voortydige skeiding van die plasenta van die baarmoederwand.
Ondanks hierdie risiko's, het die meeste vroue met hierdie mutasie normale swangerskappe. Die Leiden-faktor het selfs 'n besliste voordeel in die vermindering van die waarskynlikheid van groot postpartum bloeding. Alle vroue met die Leiden-mutasie word egter aanbeveel om streng mediese toesig tydens swangerskap te hê.
Behandeling van siekte
Behandeling van die Leiden-mutasie word slegs in die teenwoordigheid van trombofilie uitgevoer en is simptomaties. Dit is onmoontlik om die oorsaak van die siekte uit te sluit, aangesien medisyne nie metodes het wat jou toelaat om die genoom te verander nie.
Patologiese manifestasies van die Leiden-mutasie word uitgeskakel deur antikoagulante te neem. In die geval van herhalende trombose word hierdie middels op 'n gereelde basis voorgeskryf.
