Inspuitingsoplossings word wyd in terapeutiese praktyke gebruik. Vir die voorbereiding daarvan word verskeie doseervorme gebruik - oplossings, suspensies, emulsies, poeiers, tablette, poreuse massas, opgelos onmiddellik voor parenterale toediening. Die vervaardiging van sulke middels word uitgevoer met inagneming van die vereistes van steriliteit, nie-pirogenisiteit, die afwesigheid van meganiese onsuiwerhede en fisiologie.
Tegnologiese skema
Die tegnologie van industriële vervaardiging van inspuitoplossings en medisyne wat daarop gebaseer is, sluit verskeie stadiums in:
- Voorprosesse: voorbereiding van ampulle, voorbereiding van houers, flessies, toemaakmateriaal, oplosmiddels, voorbereiding van perseel, filters en personeel.
- Direkte produksie van oplossings: verdunning van medisinale stowwe, stabiliseerders, preserveermiddels en ander hulpverbindings; filter die oplossing.
- Ampulering - vul ampulle, flessies, verseël of kurk hulle.
- Sterilisasie.
- Lektoets.
- Geh altebeheer.
- Skryf, etikettering.
- Verpakking en etikettering van houers.
Vereistes
Die hoofvereistes vir inspuitingsoplossings is soos volg:
- steriliteit (geen mikrobiologiese onsuiwerhede nie gespesifiseer in die spesifikasies nie);
- nie-giftig;
- suiwerheid relatief tot meganiese onsuiwerhede;
- nie-pirogenies (uitsluiting van afvalprodukte van mikroörganismes, of pirogene);
- fisiologies.
Die fisiologie van oplossings word verstaan as 'n kombinasie van verskeie parameters wat dit moontlik maak vir gebruik vir mense:
- isotonisiteit (osmotiese druk);
- isohidrisiteit (inhoud van sekere ione en spoorelemente);
- isoviskositeit;
- isoionisiteit (konstantheid van waterstofioonkonsentrasie, pH~7, 36).
Sulke oplossings kan die normale funksionering van selle, weefsels en organe ondersteun en veroorsaak nie patologiese veranderinge in die menslike liggaam nie.
Aseptiese toestande
Voorbereiding van inspuitingsoplossings word uitgevoer teen 'n hoë mate van suiwerheid van die omgewing. Vereistes vir aseptiese toestande word gereguleer deur die internasionale GMP-standaard. Die klassifikasie van die netheid van industriële persele volgens hierdie regulatoriese dokument word in twee state uitgevoer: met en sonder werkende personeel. Klas A-kamers is die skoonste.
Inhoudmikrobiologiese komponente in sulke kamers moet nie een uit elke vier parameters oorskry nie (meeteenhede word tussen hakies aangedui):
- in die lug (kolonievormende eenhede per m³3);
- afsetting op 'n wafer Ø90 mm (CFU vir 4 uur se metings);
- op kontakplate Ø55 mm (CFU per 1 plaat);
- op vyf handskoende vingers (CFU).
In die perseel van groep A word die volgende tipes werk op die vervaardiging van inspuitingsoplossings uitgevoer:
- aflaai van steriele ampulle (flessies) en seëlmateriaal;
- stortingsoplossings;
- prop aan die produk;
- samestelling van filters vir sterilisasie;
- kontrole monsterneming.
Stabiliteit
Onder die stabilisering van inspuitingsoplossings word hul eienskap verstaan om die samestelling en konsentrasie van aktiewe komponente onveranderd te hou oor die tyd wat deur die standaard raklewe gespesifiseer word. Dit hang hoofsaaklik af van die kwaliteit van oplosmiddels en beginverbindings. Medisinale stowwe wat deel uitmaak van die oplossings moet die kwalifikasie HCh - "chemies suiwer", ChDA - "suiwer vir analise" of GDI - "geskik vir inspuiting" hê. Hierdie aanwyser word op die verpakking saam met die middel en in die meegaande dokumentasie aangedui.
Stabilisering van inspuitingsoplossings in farmaseutiese vervaardigingstegnologie kan op verskeie maniere verbeter word:
- Fisiese metodes: versadiging van inspuitwater met koolstofdioksied, vul in ampulle ininerte gas atmosfeer.
- Verbetering van die suiwerheid van aanvangskomponente: kokende inspuitwater en die vinnige afkoeling daarvan, herkristallisasie, behandeling met adsorberende middels.
- Bekendstelling van aanvaarbare antimikrobiese preserveermiddels en stabiliseerders.
- Die gebruik van meer moderne tegnologieë – sublimasie, vakuumdroging, bevrore nie-waterige oplossings en ander.
In hoogs alkaliese en suur omgewings kan die sterilisasieproses chemiese veranderinge verskerp. Daarom, vir sulke middels, is die gebruik van spesiale stabiliseerders 'n onvermydelike maatreël.
Die volgende hooftipes stabiliseerders vir inspuitingsoplossings word in farmaseutiese produkte gebruik:
- soutsuuroplossing;
- natriumhidroksied en bikarbonaat;
- antioksidante (vir middels wat maklik geoksideer word, soos askorbiensuur);
- spesiale stabiliseerders (glukose-oplossing en ander).
Verseker steriliteit en pirogenisiteit
Die hoofbronne van kontaminasie van medisyne met mikrobiese komponente is persele, toerusting, deeltjies in die lug, personeel, mediese toebehore en materiale, basiese en hulpstowwe, oplosmiddels. Die vereistes vir inspuitbare oplossings met betrekking tot steriliteit (die afwesigheid van lewensvatbare mikroörganismes en hul spore daarin) word verskaf deur die volgende tegnologiese maatreëls te gebruik:
- filtering;
- adsorpsie op sorberende middels;
- voldoening aan die temperatuurregime;
- blootstelling van die vereiste tyd tydens sterilisasie;
- nakoming van aseptiese reëls in produksie;
- byvoeging van antimikrobiese middels.
Pyrogene, wanneer hulle die vaatbed binnedring, kan 'n koors by 'n persoon veroorsaak. Dit is as gevolg van die teenwoordigheid van endotoksiene, wat in die selwand van bakterieë, swamme en virusse gevind word.
Sterilisasiemetodes
Sterilisasie van inspuitingsoplossings word op verskeie maniere uitgevoer en hang af van die chemiese samestelling en eienskappe van die inspuitmiddel:
- Termies (stoom, lug). Byna alle patogene mikroörganismes sterf weens blootstelling aan nat stoom. Verwerking word uitgevoer by oormatige druk en temperatuur van 120-132 °C. Die hoofmetode om inspuitoplossings te verwerk is outoklavering in vooraf gesteriliseerde flessies. Lugsterilisasie word uitgevoer met droë lug wat tot 200°C verhit is.
- Chemiese (oplossings, gasse). Vir hierdie doeleindes word etileenoksied en die mengsel daarvan met koolstofdioksied, freon, metielbromied en ander verbindings meestal gebruik; waterstofperoksied, perasyn- en periumsure.
- Filterering. Hierdie metode word gebruik vir temperatuursensitiewe oplossings en vir die doel om van meganiese onsuiwerhede skoon te maak. Een van die doeltreffendste moderne sterilisasietegnologieë is ultrafiltrasie deur membraanfilters.
- Die bestralingsmetode word uitgevoer deur die oplossing te bestraal. Die bron is 'n radio-isotoop element of 'n elektronstraal.
Antioksidante
Oksidasie en verandering in die eienskappe van inspuitingsoplossings vind plaas onder die invloed van suurstof wat in die lug van die ampul of flessie voorkom, lig, temperatuur, suurheid van die medium en ander faktore. Om te voorkom dat dit gebeur, word die volgende aktiwiteite uitgevoer:
- inleiding tot antioksidante;
- gebruik van kompleksone - organiese stowwe wat metaalione in stabiele wateroplosbare komplekse bind;
- skepping van 'n optimale vlak van suurheid van die medium;
- verminder die suurstofkonsentrasie in die ampul;
- gebruik van ligdigte verpakking.
Die hoofvereistes vir inspuitbare oplossings met antioksidante is soos volg:
- skadeloosheid van die stowwe wat gebruik word om oksidasie te stabiliseer;
- moontlikheid van toediening in die minimum konsentrasie;
- veiligheid van metaboliese produkte;
- goeie oplosbaarheid.
Alle soorte antioksidante word in twee groot groepe verdeel:
- direkte - reduseermiddels, waarvan die oksidasiekrag baie hoër is as dié van die medisinale stowwe waarvoor dit gebruik word;
- indirek (teen-katalisators), bind onsuiwerhede in die vorm van metaalkatione wat oksidatiewe prosesse stimuleer.
Die eerste groep sluit stowwe in met die volgende meganisme van werking:
- stop die vorming van radikale (aromatiese amiene, fenole, naftole);
- vernietigende hidroperoksiede (verbindings met S, P, N-atome);
- onderbreking van die oksidasieketting in die stadium van vorming van alkielradikale (molekulêre jodium, kinone, nitroverbindings).
Die antioksidante wat die meeste gebruik word, is stowwe soos: fenolderivate, natriumsulfiet en metabisulfiet, aromatiese amiene, rongalit, trilon B, tokoferole, analgine, aminosure, unitiol, polibasiese karboksiel- en hidroksielsure (sitroensuur, salisiel, wynsteenzuur), tio-ureum, sisteïen en ander verbindings.
Preserveermiddels
Preserveermiddels is hulpstowwe wat dien om die mikrobiologiese stabiliteit van inspuitingsoplossings te vorm. Mikro-organismes en hul metaboliese produkte wat die inspuiting binnedring, veroorsaak oksidasie, hidrolise en ander reaksies wat die aktiewe stowwe beïnvloed. Die keuse van preserveermiddel hang hoofsaaklik af van die chemiese eienskappe van die komponente van die geneesmiddel, die pH van die medium en die metode van toediening van die geneesmiddel. Hulle word in die samestelling van beide multi-dosis en enkel-dosis mediese toestelle bekendgestel. Die gebruik van preserveermiddels is nie 'n plaasvervanger vir aseptiese vereistes nie.
Daar is die volgende klassifikasie van stowwe van hierdie groep (hul toelaatbare konsentrasie word tussen hakies aangedui):
- Volgens tipe aksie: bakteriostaties - fenieletielalkohol (0,5%), mertiolaat, metielparahidroksibensoaat, bensoë, sorbiensure en ander; bakteriedodende - fenole, kresole.
- Volgens chemiese eienskappe: anorganies - water wat silwerione bevat (1-10 mg/l); organometaal - mertiolaat (0,02%),fenielkwik-asetaat (0,02%), fenielkwiknitraat (0,004%); organiese - essensiële olies (anys, lourier, laventel en ander), alkohole (fenieletiel, bensiel - 2%), hidroksielbenseen (0,5%), bensoësuur esters (0,5%), organiese sure (bensoë, sorbies - 0, 2%).
Die volgende basiese vereistes geld vir preserveermiddels:
- afwesigheid van giftige, sensibiliserende en irriterende effek in die toegediende konsentrasie;
- breë antimikrobiese spektrum;
- goeie oplosbaarheid;
- geen chemiese interaksie met ander komponente van die oplossing en verpakking nie;
- stabiliteit by verskillende waardes van medium suurheid en temperatuur;
- geen effek op organoleptiese eienskappe (kleur, deursigtigheid).
Preserveermiddels word nie toegelaat in inspuitbare middels soos:
- intrakavitêre;
- intracardiac;
- intraokulêr;
- toegang tot serebrospinale vloeistof;
- formulerings met 'n enkeldosis van meer as 15 ml.
Water vir inspuitings
Water met 'n hoë mate van suiwering word gebruik vir die voorbereiding van watergebaseerde inspuitoplossings. Moderne toestelle vir die vervaardiging daarvan sluit verskeie stadiums van verwerking in:
- voorskoonmaak;
- omgekeerde osmose;
- deionisering;
- filtrasie (of ultrafiltrasie en ultravioletsterilisasie).
Gereed water vir inspuitbare doseervorms word na distillasie vir nie meer as 'n dag intoe flessies onder aseptiese toestande om die binnedring van mikroörganismes te voorkom. Vir daardie middels wat nie vir sterilisasie voorsiening maak nie, gebruik steriele water vir inspuiting, gegooi in plastiek- of glasampulle.
Nie-waterige oplosmiddels
Die volgende samestellings word as nie-waterige oplosmiddels gebruik in die vervaardiging van inspuitingsoplossings:
- Individuele vetterige olies (perske, appelkoos, amandel en ander). Hulle word verkry deur dehidrasie en daaropvolgende koue pers van die sade. Die suurgetal olies moet nie meer as 2,5 wees nie, aangesien 'n hoër waarde irritasie van senuweevesels veroorsaak.
- Gemengde oplosmiddels. Dit sluit mengsels van plantaardige olies en mede-oplosmiddels in (etieloleaat, propileenglikol, bensielbenzoaat, gliserolesters, bensielalkohol). Hul voordeel bo die vorige groep is 'n groot oplossende krag. Sulke formulerings word gebruik in die vervaardiging van inspuitings met min-oplosbare stowwe (hormone, vitamiene, antibiotika, en ander).
Nadele van olierige oplosmiddels vir inspuitings sluit in:
- verhoogde viskositeit;
- pyn by inspuitplek;
- langdurige absorpsie van die samestelling;
- newe-effekte - die ontwikkeling van lipogranuloom ('n fokus van chroniese inflammasie).
Soorte pakkette
Verskeie tipes verpakking word vir oplossings gebruik:
- ampulle (hul grootte kan van 0,3 tot 500 ml wees);
- flessies (hoofsaaklik vir antibakteriese en organoterapeutiese middels, oplossings met hoë viskositeit);
- buise met twee proppe;
- spuitbuise met 'n naald;
- houers en houers gemaak van plastiek.
Inspuitbare oplossings in ampulle wat die voorkoms betref, is in die tweede plek ná tablette. Produseer 2 tipes ampulle - oop en verseël. Laasgenoemde is van die grootste belang, want wanneer dit verseël word, is die oplossing heeltemal geïsoleer van die omgewing, wat dit moontlik maak om medisyne met 'n lang raklewe te vervaardig.
Produksie van ampulle
Ampulglas word meestal gebruik vir die verpakking van inspuitings- en infusie-oplossings. Daar is twee hoofvereistes vir die fisiese en chemiese eienskappe daarvan:
- Deursigtigheid vir maklike visuele beheer van inhoud (geen sediment, meganiese onsuiwerhede, bederf).
- Chemiese weerstand.
Kwartsglas het die beste prestasie in verhouding tot laasgenoemde aanwyser, maar dit het 'n baie hoë smeltpunt - 1 800 °C. Om sy tegnologiese eienskappe te verbeter, word die volgende verbindings bygevoeg:
- natrium- en kaliumoksiede wat vuurvastheid verminder;
- CaO en MgO vir verbeterde chemiese weerstand;
- aluminiumoksied en booroksied vir beter soldeer- en krakevoorkoming.
Wanneer dit met water en inspuitingsoplossings in aanraking kom, word natriumsilikaat uit die oppervlak van die glasampul uitgespoel, 'n film wat uit siliciumsuur bestaan, word gevorm. veral sterkalkaliese verbindings korrodeer glas. Vir medisinale formulerings wat die meeste sensitief is vir pH-veranderinge (bv. alkaloïede), word slegs klas 1-glas gebruik.
Moderne farmaseutiese fabrieke vervaardig ampulle vir inspuitingsoplossings deur die tegnologie hieronder te gebruik:
- kalibrasie van glasbuise (gesorteer volgens deursnee, lengte en kromming);
- was in 'n kamer met kookwater of in 'n ultrasoniese bad;
- droog met warm gefiltreerde lug;
- sny buise, vorm dit op 'n glasvormmasjien of semi-outomatiese masjien;
- hittebehandeling (uitgloeiing in oonde) om oorblywende spanning uit te skakel;
- 'n stel ampulle in kassette, hul eksterne en interne veelvuldige was (spuit, stort, ultrasonies).
Beheer
Die kwaliteit van inspuitingsoplossings word deur verskeie parameters gekontroleer:
- deursigtigheid;
- kleur;
- gebrek aan meganiese onsuiwerhede (twee keer beheer - voor en na sterilisasie);
- egtheid (chemiese ontleding van die kwantitatiewe samestelling van die hoof- en hulpstowwe);
- pH;
- endotoksien, steriliteit (beheer van water vir inspuiting, intermediêre en finale geneesmiddelprodukte);
- volume houervulsel;
- stywe verpakking.
Kyk vir meganiese insluitings wat visueel vervaardig is. Aangesien hierdie metode subjektief is, is die verifikasiefout hoog en beloop dit ongeveer 30%. Die afwesigheid van deeltjies word weer op 'n swart agtergrond beheer.(glasstof, onoplosbare deeltjies, fyn vesels van filters) en op wit (kleur, donker insluitings, algehele integriteit).
Die hooftipe besoedeling van inspuitoplossings is glasstof (tot 80% van die totaal). Dit word in die volgende vervaardigingstadia gevorm:
- produksie van ampulle;
- gesnyde kapillêre;
- hittebehandeling.
Glasdeeltjies kleiner as 1 mikron dring deur die wande van bloedvate, en dan in byna alle weefsels en organe. Benewens glas, kan inspuitingsoplossings insluitings van metaal, rubber, plastiek bevat, wat te wyte is aan hul binnedringing vanaf die oppervlaktes van toerusting, houers, van dienspersoneel.
In die voorbereidende stadium word ampulle en flessies afgekeur as hulle nie aan die vervaardigingsvereistes voldoen nie. Beheer van inspuitingsoplossings word in elke stadium van die tegnologiese proses uitgevoer. Digtheid, kwaliteit van verseëling en toemaak van houers word op verskeie maniere nagegaan:
- stofsuig;
- aanwyseroplossings (vir inspuiting gebaseer op water);
- seepoplossing (olie-gebaseerde inspuiting);
- deur die gloed van gas binne die inspuitvat as gevolg van ionisasie onder die werking van 'n elektriese veld.
